Anagni è nota come la città dei Papi, per aver dato i natali a quattro pontefici (Innocenzo III, Alessandro IV, Gregorio IX e Bonifacio VIII) e per essere stata a lungo residenza e sede papale, cosa che le fece vivere un periodo di straordinario splendore. In particolare è legata alle vicende di papa Bonifacio VIII e all'episodio noto come lo "schiaffo di Anagni".
La città fu teatro delle lotte tra i Colonna, il re di Francia Filippo il Bello e papa Bonifacio VIII Caetani, che qui venne fatto prigioniero e subì il celebre episodio. In seguito al ritorno dei papi a Roma la città subì un forte declino e fu retta da duchi nominati dalla chiesa.
L'episodio innescò una serie di eventi che portarono al trasferimento della sede papale ad Avignone, sotto il controllo della corona di Francia.
L’articolato complesso architettonico della Cattedrale occupa gran parte dell’acropoli della città.
L'assetto attuale si ebbe con il rinnovamento dell’intera acropoli voluta dal vescovo nel 1062. Il nuovo assetto comprendeva anche la realizzazione di un nuovo edificio cultuale che aveva come modello ideologico quello applicato nell’abbazia dell’abate Desiderio a Montecassino.
La presenza della Curia papale inserì la città anche all’interno della storia internazionale, il duomo divenne teatro di fatti storici come il “pactumanagninum” o fece da scenografia alle scomuniche di Federico Barbarossa e Federico II e alle canonizzazioni di S. Bernardo e di S. Chiara.