Сучасна наука зробила ще один крок до розуміння складних біологічних процесів, які лежать в основі запальних реакцій і пов’язаних із ними захворювань. Дослідники з Центру редокс-процесів у біомедицині (Redoxoma), що працює за підтримки FAPESP, виявили нові інгібітори ферменту людської 15-ліпоксигенази-2 (h15-LOX-2). Цей фермент відіграє ключову роль у запальних і метаболічних процесах, а також у підтримці клітинного гомеостазу. Результати їхньої роботи, опубліковані в журналі Journal of Medicinal Chemistry у 2024 році, відкривають нові перспективи для вивчення біологічних функцій цього білка та розробки інноваційних ліків.
Source
Використовуючи передові комп’ютерні інструменти та техніку віртуального скринінгу, вчені проаналізували базу даних із 8 мільйонів сполук, відібраних за їхніми "лікарськими" властивостями, такими як абсорбція, розподіл, метаболізм, виведення та токсичність. Застосувавши послідовні фільтри, включно з аналізом схожості молекулярної форми, дослідники виокремили сполуки, які не лише здатні зв’язуватися з активним центром ферменту, а й відрізняються структурно від уже відомих інгібіторів. Такий підхід дозволив знайти кандидати з унікальними характеристиками, що мають потенціал стати основою для нових терапевтичних засобів.
Фермент h15-LOX-2 належить до сімейства ліпоксигеназ — білків, які окислюють поліненасичені жирні кислоти, утворюючи гідропероксиди. У людини існує шість ізоформ цих ферментів, кожна з яких виконує спеціалізовані функції в різних тканинах. h15-LOX-2 переважно виявляється в макрофагах, шкірі, рогівці, легенях і простаті, де вона перетворює арахідонову кислоту на сполуки, що впливають на запальні та клітинні реакції. На відміну від більшості ліпоксигеназ, які діють на вільні жирні кислоти, h15-LOX-2 унікальна своєю здатністю окислювати складні ліпіди, такі як мембрани та естери холестерину. Саме ця особливість привернула увагу вчених, адже вона вказує на ширшу роль ферменту в біологічних процесах.
Значення h15-LOX-2 виходить далеко за межі простого регулювання запалення. Дослідження показують, що його експресія значно підвищена в атеросклеротичних бляшках людських артерій порівняно зі здоровими тканинами, що вказує на зв’язок із формуванням таких уражень. Крім того, є дані про можливу роль ферменту в розвитку певних видів раку, а також у процесі фероптозу — залізозалежної форми клітинної смерті, пов’язаної з перекисним окисленням ліпідів. У цих випадках інгібування h15-LOX-2 може мати терапевтичний ефект. Водночас фермент може впливати на клітинне старіння в епітеліальних клітинах і регулювати холестериновий гомеостаз у макрофагах, що підкреслює його багатогранність.
Відкриття нових інгібіторів стало можливим завдяки ретельному підходу до відбору сполук. Початковий фільтр базувався на ідеї комплементарності форми між інгібітором і його мішенню на ферменті, що дало змогу знайти сполуки з різноманітними структурами. За словами одного з авторів дослідження, Лукаса Гаспарелло Вівіані, це був ключовий етап, який забезпечив успіх роботи. Прогнози, зроблені за допомогою комп’ютерних моделей, показали, що виявлені інгібітори мають властивості, подібні до ліків, що робить їх перспективними для подальшого розвитку.
Проте шлях до практичного застосування цих знахідок ще попереду. Дослідники планують модифікувати структуру інгібіторів, щоб підвищити їхню ефективність і покращити такі характеристики, як розчинність у воді, що може вплинути на їхню фармакокінетику. Наступним етапом стане тестування в клітинах і на тваринах, щоб переконатися, що сполуки досягають цільового ферменту та діють так, як передбачається. Як зазначила співавторка дослідження Міямото, ці кроки необхідні для підтвердження потенціалу інгібіторів і їхньої безпеки.
Це дослідження стало важливим внеском у вивчення h15-LOX-2 — ферменту, який досі залишався недостатньо дослідженим як терапевтична мішень. Нові інгібітори не лише розширюють наше розуміння його ролі в організмі, а й прокладають шлях до створення ліків, які можуть допомогти в боротьбі з атеросклерозом, раком та іншими захворюваннями, пов’язаними із запаленням. У майбутньому ця робота може стати основою для нових підходів до лікування, які враховуватимуть унікальні властивості цього ферменту та його вплив на здоров’я людини.