Después de que los humanos de la colonia de San Francisco pidiesen ayuda a una base militar en el norte durante el ataque de Koba en Dawn of the Planet of the Apes, el clan de simios dirigido por César, es atacado en el bosque por la facción militar Alfa-Omega, compuesta por militares de las fuerzas especiales, a la que se han aliado algunos simios que en su día apoyaron a Koba , el simio que intento dar un "golpe de estado" contra César. Los simios tienden una emboscada a la unidad militar, tomando algunos prisioneros, incluido el gorila "Rojo". Los militares capturados revelan que su jefe es un coronel y que lo llevaban buscando durante mucho tiempo. Cesar decide liberar a los prisioneros con un mensaje para el coronel: "Yo no empecé esta guerra", y como una oferta de paz para los humanos. Aunque César decide hacer planes para trasladar al clan a través del desierto, para no sufrir mas bajas, esa noche son atacados por un comando militar liderado por el Coronel, que mata a la esposa de Cesar, Cornelia, y a su hijo mayor, Ojos Azules.
Cesar parte para vengarse del Coronel, acompañado el orangután Maurice, el chimpancé Rocket y el gorila Luca, mientras que los otros simios se dirigen al desierto. Durante su viaje, encuentran a un hombre que vive en una aldea abandonada y lo matan cuando el intenta alcanzar su rifle. Tras descubrir a su hija, que aparentemente no puede hablar, Maurice insiste en llevarla con ellos. Al llegar a las montañas, encuentras los cadáveres de tres soldados de Alfa-Omega, semienterrados en la nieve, uno de los cuales aun está agonizando. Cesar le pregunta quien le hizo eso, pero el soldado, al igual que la niña, no puede hablar. Mas tarde, llegan a un campamento de Alfa-Omega, donde César mata a un gorila albino llamado Winter, el cual, antes de morir, le revela que el coronel se ha ido a un lugar llamado Frontera . Tras obtener la información, Cesar mata Winter. Ese acto le hace preocuparse por estar convirtiéndose en Koba. Mas tarde, el grupo es atacado por un extraño. Al perseguirlo y alcanzarlo, descubren que se trata de un chimpancé que se hace llamar "Simio Malo". Este les revela que había estado viviendo en un zoológico antes de la pandemia de gripe simia. Simio Malo les guía hasta una instalación militar que se convirtió en una zona de cuarentena durante la pandemia, y que actualmente es el cuartel general de Alfa-Omega.
Cuando el grupo llega hasta la instalación, Luca es asesinado por los paramilitares mientras protegía a César, el cual es capturado por un gorila llamado Rojo, que también sirve a Alfa Omega y que había apoyado a Koba durante el golpe de estado contra César, tras presenciar como los simios prisioneros trabajan en condiciones de esclavitud, sin agua o comida, construyendo un muro. César es llevado ante el coronel quien le revela que el virus de la gripe simia ha mutado y ahora hace que los seres humanos a los que infecta se vuelvan mudos y vuelvan a un estado primitivo. También le dice que se está protegiendo de otras facciones militares que quieren derrocarle, ya que él está a favor de matar a todos los seres humanos infectados (incluyendo a su propio hijo) a fin de evitar la propagación del virus.
Mientras César es torturado por el hambre, la niña muda, a la que Maurice llama Nova ( quizá sea la Nova de El planeta de los simios ( película de 1968)) se cuela en la base para darle comida y agua. Cuando un soldado está a punto de descubrirla, Rocket se hace capturar como distracción. Juntos, Cesar y Rocket, trazan un plan para escapar de la instalación utilizando un túnel que Maurice y Simio Malo utilizan para sacar a los simios, mientras Cesar va a enfrentarse al coronel.
La base es atacada por las facciones militares que quieren matar al coronel. Cesar encuentra al coronel en su despacho y descubre que ha sucumbido al virus y está empezando a mostrar signos de comportamiento primitivo. Debido a esto, el coronel se suicida para evitar vivir el resto de su vida como un primitivo. Durante la batalla entre Alfa-Omega y las otras facciones militares, los simios son atacados por la primera. Cesar les ataca desde dentro, causándoles varias bajas, pero " Predicador", unos de los militares que había capturado al principio de la cinta, le dispara. Rojo, en un acto de redención hacia sus congéneres, se sacrifica para que Cesar pueda destruir los depósitos de combustible. La explosión causa una avalancha que mata a los soldados de Alfa-Omega, permitiendo la victoria a las fuerzas militares rivales, que luego son alcanzadas y enterradas por la avalancha. César, Nova y los otros simios, sobreviven escalando unos arboles cercanos.
Los simios salen de la instalación y cruzan el desierto para encontrar un oasis paradisiaco. Mientras los otros simios celebran que han encontrado su nuevo hogar, Maurice descubre la herida de Cesar y se asegura de que sea recordado cuando muera.
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