DROGAS ANTIMALÁRICAS
Un saludo a todos Steemians.
En esta oportunidad se verán los antimaláricos, que actúan en protozoarios intracitoplasmáticos, que parasitan al glóbulo rojo humano; con especial atención en los parásitos que nos interesan: Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, que son las dos especies más importantes que parasitan al humano. También tenemos el P. malariae y P. ovale, y de reciente descripción gracias a la tecnología del PCR encontramos el P. knowlesi, por lo tanto hasta el momento tenemos 5 especies.
Imagen extraída de Gaceta médica.com; Link
En la taxonomía y en la descripción de los agentes infecciosos, cada cierto tiempo se van haciendo modificaciones, por ejemplo, hasta hace 10-12 años aproximadamente se hablaba de Pneumocystis carinii como un protozoario, y resulta que por PCR se determinó que es un hongo, pero esto no cambió el tratamiento, sigue siendo trimetoprim-sulfametoxazol.
Estas 5 especies para poder infectar necesitan de un vector del género Anopheles, y varias especies como: Anopheles aquasalis, A. darlingi, A. nuñeztovari, etc. Existen también otras especies de Plasmodium que no parasitan el humano, pero que parasitan aves como el P. berghei, que fue nombrado en clases anteriores, el cual es un Plasmodium que parasitan gallinas, aves y es el Plasmodium donde se prueban la efectividad de las drogas antimaláricas.
La malaria tiene un ciclo en el humano, no se puede hablar de drogas antimaláricas sin ubicar el rango de acción de estas a nivel de las diferentes fases del ciclo biológico tanto en el humano como en el mosquito y es por eso que este post comienza hablando de la enfermedad, porque si vamos a hablar de antimaláricos, tenemos que empezar hablando sobre lo que es la Malaria, del problema de la Malaria a nivel mundial ya que esta es la parasitosis que más mata personas en el mundo, el 40% de la población mundial está expuesta a esta enfermedad de los cuales la mayoría son niños que habitan en África y en Latinoamérica en las áreas cercanas al Ecuador.
Esta enfermedad está clasificada entre las antes llamadas enfermedades tropicales ya que se da en los trópicos de Cáncer y Capricornio, y también clasificada entre las enfermedades metaxénicas porque es transmitida a través de un vector y que tiene un ciclo biológico en el humano y un ciclo biológico en el mosquito. El problema malárico viene dado por la resistencia a los fármacos antimaláricos, por la resistencia de los vectores a los insecticidas, el control de los vectores y el problema en la profilaxis porque no existe como tal una vacuna contra la Malaria lo suficientemente inmunogénica como para ser aplicada masivamente.
En Latinoamérica y aquí en Venezuela, la Malaria es un problema importante. Nosotros aquí en el estado Bolívar y Amazonas, Puerto Ayacucho, Delta Amacuro y Tucupita conforman lo que es el Foco Meridional de Malaria a nivel nacional. También está el Foco Nororiental, conformado por Monagas y Sucre y el Foco Occidental Táchira y la parte baja de Mérida. Pero el más importante es el Meridional, aquí se aporta el 90% de los casos nacionales de Malaria, el año pasado se registraron 160.000 casos de los cuales 130.000 eran de este foco (Estimación no descrita ni archivada en epidemiología nacional).
En los otros países de Latinoamérica que presenten áreas selváticas como Brasil, Panamá, etc.
CICLO BIOLÓGICO
Empieza cuando un Anopheles infectado 10 días antes, por picar y alimentarse de una persona infectada por Plasmodium, y este empieza la fase sexual en el tracto digestivo del mosquito en donde se unen el gametocito femenino con el masculino del Plasmodium y se forma el Ooquiste (El hospedero definitivo del Plasmodium es el mosquito, nosotros los humanos somos los hospederos intermediarios, ya que es en el mosquito donde ocurre la fase sexual.) que se transloca por movimientos ameboides hacia las glándulas salivales del mosquito y allí se forman los esporozoitos, que son los que son depositados en el humano sano cuando estos los pican, luego en alrededor de 48 horas los esporozoitos migran y llegan al hígado, a los hepatocitos, en donde empiezan un ciclo tisular y estos se reproducen N veces dentro del hepatocito hasta que este se rompe y se liberan unas formas parasitarias que son llamadas merozoitos. Estos merozoitos en algunos casos como en el del Plasmodium vivax pueden re infectar de nuevo otros hepatocitos y se tornan hipnozoitos que son una fase metabólicamente inactiva o latente y son los responsables de la recidiva del P. vivax en el tiempo.
Son estas personas que tienen infección por P. vivax y se les da tratamiento, se curan pero a los meses vuelven a presentar la infección sin ser infectados por un mosquito, esto por culpa de los hipnozoitos, una forma parasitaria metabólicamente inactiva, latente que son los responsables de la recidiva del vivax en el tiempo.
Primer ciclo tisular o hepático: que realiza una esquizogonia tisular o hepática, luego se libera y parasitan a los glóbulos rojos.
Segundo ciclo (hemático): donde se forma una esquizogonia hemática; se parasita el glóbulo rojo, luego ese glóbulo rojo se rompe y libera los merozoitos (forma parasitaria que se libera tanto del hepatocito como del glóbulo rojo parasitado) y es aquí cuando se produce la clínica: Escalofríos, fiebre (triada característica de la infección
parasitaria).
Algunos de los merozoitos que se liberan del glóbulo rojo parasitado se diferencian en gametocitos masculinos y gametocitos femeninos que son la forma infectante para el Anopheles (vector).
Imagen extraída de austincc.edu; Link
TRATAMIENTO
Las drogas antimaláricas las podemos clasificar por las fases del Ciclo biológico donde ellas actúan (OMS).
OJO: Una de las formas de clasificación de las drogas quimioterápicas antiinfecciosas es si ellas inhiben o matan a los agentes infecciosos, y se denominan con el sufijo CIDA o ESTÁTICO.
- ESQUIZONTICIDAS HEPÁTICOS O TISULARES.
- Aquellos que actúan sobre los Hipnozoitos: HIPNOZOITOCIDAS.
- ESQUIZONTICIDAS HEMÁTICOS.
- Aquellos que tengan actividad lítica sobre los gametocitos: GAMETOCITOCIDAS.
NOTA: Algunos son gametocitocidas o hipnozoitocidas, pero ninguno mata todas las fases, por lo cual el tratamiento siempre va a estar comprendido por 1 o 2 esquizonticidas hemáticos y un esquizonticida tisular.
- Esquizonticidas hemáticos o eritrocitarios: actúan en etapas eritrocitarias asexuadas de parásitos para impedir la esquizogonia eritrocitaria y terminar los ataques clínicos (cura clínica). Los fármacos de esta clase también podrían producir cura supresiva, con eliminación completa de los parásitos del cuerpo a través de la terapia ininterrumpida.
I. Sulfas + diaminopirimidinas: en esta clase química resaltan los fármacos como la sulfadoxina 250 mg es una sulfa de acción prolongada 96 hrs aproximadamente y se mezcla con diaminopirimidinas que es la pirimetamina 25mg. El nombre comercial es el Fansidar® pero el Plasmodium falciparum hizo resistencia demostrada, por lo que no
se usa.
II. 4-amino-quinolina: en este grupo están Cloroquina-Amodiaquina, pero no hay que confundirlo con los 8-amino-quinolina, que estructuralmente tienen cierta similitud.
III. Amino-alcoholes: Quinina-Mefloquina estas también tienen un anillo quinolínico y Lumefantrina que se incorpora a las drogas antimaláricas.
IV. Terpeno-Lactona: Artemether (artesunato) es una sal. Viene de un anillo lactónico que es macrocíclico que tiene 14 átomos de carbono.
V. Antibióticos que poseen actividad antimalárica Tetraciclinas, Clindamicina, Quinolonas, Azitromicina.
- Esquizonticidas tisulares o hepáticos: estos fármacos actúan contra las formas hísticas primarias de plasmodios en el hígado, hay solo 2 representantes que tienen esta actividad.
I. Sulfas + diaminopirimidinas: Sulfadoxina+pirimetamina. Fansidar® tiene actividad tanto hemática como tisular.
II. 8-amino-quinolina: el principal grupo es la Primaquina. Dentro de los esquizonticidas hepáticos tisulares la sulfadoxina queda fuera de juego porque está demostrada la resistencia del Plasmodium hacia ella, entonces solo queda la primaquina, pertenece a 8 –amino–quinolina (hipnozoitocida), la clasificación en base a la estructura química sirve para deducir los esquemas de tratamiento antimalárico. El tratamiento antimalárico está estructurado en base a dos drogas, drogas esquizonticidas hepáticas (primaquina) y drogas que acaben con la clínica hemática, esta combinación constituye la cura radical de la malaria.
Como la primaquina, el esquizonticida tisular tiene actividad hipnozoitocida entonces ya de allí no hay problema puesto que se rompe el ciclo biológico hacia el mosquito puesto que el mosquito ya no va a ser infectado. Esta cura radical de la malaria se diferencia de la profilaxis, puesto que la profilaxis es con un solo medicamento, un esquizonticida tisular o esquizonticida hepático; también se diferencia de la cura clínica, la cual se utiliza en los lugares en los que hay alta transmisibilidad, entonces no es óptimo el aplicar la cura radical al paciente ya que este corre un alto riesgo de adquirir nuevamente la enfermedad.
Características de las drogas antimaláricas
Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de las principales drogas antimaláricas:
Esquizonticidas hemáticos:
Sulfonamida+Diaminopirimidina: Sulfadoxina 500 mg + pirimetamina 25 mg (Fansidar ®).
- Esquizonticida hemático y tisular.
- Ambas bien absorbidas y bien toleradas.
- Volumen de distribución: 0,2lts/Kg (sulfadoxina), 3lts/kg (pirimetamina).
- Unión a proteínas: 88% (sulfadoxina), 93% (pirimetamina).
- Vida media (T ½): 90 horas.
- Biotransformación: hepática.
- Se excreta por leche materna.
- Toxicidad: Déficit de folato (pirimetamina), kernicterus (sulfadoxina), agranulocitosis, hepatitis tóxica, rash en piel-mucosas.
La sulfadoxina se utiliza para tratamiento de la malaria, pero también se utiliza para el tratamiento contra otros protozoarios, como por ejemplo Toxoplasma gondii. Su estructura química está formada por un anillo bencénico, un grupo azufre (importantes para la actividad) y el grupo amino. Los dobles enlaces del anillo bencénico no son estáticos según la teoría atómica de Bohr.
La sulfadoxina es un esquizonticida tanto hemático como tisular, bien absorbida y bien tolerada, su vida media es larga (90 horas), se excreta por la leche materna, dentro de su toxicidad se tiene que induce déficit de folato, principalmente inducido por la pirimetamina, lo más frecuente es rash cutáneo y en mucosas.
Cada vez que usamos pirimetamina se debe combinar con ácido folínico, para proteger las células mamíferas (del humano) de la inhibición de la síntesis del ácido fólico, se indica pirimetamina sola o con sulfa para actuar sobre el protozoario a través de su mecanismo de acción de inhibir la dihidrofolato reductasa, pero también actúa sobre las células del mamífero, produce inhibición de la serie blanca y de la serie roja en la médula ósea, entonces es mielotóxica, para prevenir la mielotoxicidad se utiliza ácido folínico que como no es utilizado por el parásito (ellos sintetizan su ácido fólico) protege a las células humanas.
[Imagen extraída de Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e]
4-amino-quinolinas. Cloroquina y amodiaquina
- Esquizonticida hemático. Acción rápida.
- Farmacocinética compleja.
- Estructura química: la cloroquina tiene una estructura lineal y la amodiaquina tiene un anillo aromático, los metabolitos intermedios de la amodiaquina son farmacológicamente activos gracias a éste anillo aromático, es decir, la amodiaquina frente a la cloroquina tiene cierta ventaja gracias a ésta característica, pero básicamente es la misma droga.
- Absorción: VO rápida y completa.
- Volumen de distribución: 1.000L/kg, debido a que se concentra en glóbulos rojos, bazo, hígado.
- Unión a proteínas baja (55 % - poca concentración el LCR) con respecto a la sulfadoxina.
- Vida media (T ½): 6 – 10 días.
- Biotransformación: microsomal hepática.
- Excreción renal: 51 % droga intacta.
- Toxicidad: TGI, visión borrosa, cardiotoxicidad, shock.
- Antídoto: diazepam.
- Amodiaquina: Tan efectiva como la cloroquina para P. falciparum sensible.
- Algunas cepas RI y R-II a cloroquina, retienen sensibilidad a amodiaquina.
- Relacionada con hipoplasia medular y hepatitis tóxica (dosis elevadas).
- Rápidamente biotransformada a metabolitos activos con acción antimalárica.
- Vida media: 10 horas.
Imagen extraída de Info-farmacia.com; Link
Amino – Alcoholes.
La posición del grupo alcohol es importante para su actividad antimalárica.
Quinina (Quinidina): No es una droga sintetizada, es un principio activo extraído de la corteza del árbol de la cinchona. ”D” de quinidina es para recordar que es el isómero dextrógiro de la quinina. Entonces la misma droga con radicales a la izquierda se llama quinina, y radicales hacia la derecha quinidina.
QUINIDINA (dextrógiro): antiarrítmico.
QUININA (levógiro): antimalárico.
Es la segunda alternativa del Plasmodium falciparum, durante mucho tiempo fue la primera pero como empezaba a emerger resistencia se cambió los esquemas y desde allí paso al Artemether (tanto por la vía oral como parenteral) a ser la primera opción desplazando a la quinidina a la segunda alternativa.
Farmacocinética:
- Absorción: Dependiente de la presentación: Buena por Vía oral (como la mayoría de las drogas antimaláricas) en duodeno- yeyuno.
- Contraindicada en VSC y VIM.
- Vida media (T ½): 12 hrs. (corta en comparación con las 90 hrs de la sulfadoxina)
- Volumen de distribución: 1,2 a 1,7 lts/ kg.
- Unión a proteínas: 70 %, Baja concentración en L.C.R. Atraviesa Placenta.
- Biotransformación: 80% hepática. NO SE ACUMULA.
- Excreción: 20 % Renal. Aumenta con orinas ácidas.
Farmacodinámica:
- A dosis antimaláricas: No causa efectos sobre el S.N.C ni Cardiovasculares (Cuidando siempre las dosis de quinidina- quinidina 7,5 mg/kg la de mantenimiento y 15 mg/kg la de carga).
- La quinina alarga el QTc, por lo que se incluyen dentro del grupo de drogas que alargan este segmento (como los macrólidos, fluoroquinolonas, entre otras).
- Tienen gran capacidad sobre sistemas tisulares, es llamada por algunos autores “el veneno citoplasmático tisular general” para referirse a que no hay línea celular en el organismo que no pueda modificar este grupo de medicamentos, entre ellas destacan:
Músculo Esquelético: Altera (alarga) período refractario absoluto de la fibra muscular estriada.
Músculo Uterino: A altas dosis (mayores que las dosis antimaláricas) aumenta la contractilidad del músculo uterino grávido y tiene actividad oxitócica.
Páncreas: Aumenta secreción de insulina por estimulación de los islotes pancreáticos. Efecto hipoglicemiante velocidad de infusión-dependiente (debe darse en períodos no menor a 4 horas y siempre diluida en solución dextrosa). A dosis altas de Quinina tiene actividad oxitócica en el músculo uterino grávido. La Quinina infundida a dosis altas aunque sea a dosis antimaláricas tiene un actividad hipoglucemiante por inducción de los islotes pancreáticos aumentando la secreción de insulina es por eso que la quinina debe ser perfundida en un periodo no menor a 4 horas y siempre diluida en solución dextrosa, entonces el efecto hipoglucemiante es velocidad de infusión dependiente.
La toxicidad por Quinina se llama Cinchonismo que comprende Tinnitus, Hipoacusia, Ambliopía, discromatopsia, cefalea, náuseas y vómito. Otros efectos de toxicidad son a nivel cardiovascular (vasodilatador, produce arritmias, shock, y depresor del miocardio), alarga el QT, hipoglucemia, hipotensión ortostática, trombocitopenia, anemia hemolítica.
Mefloquina:
- Dosis: 15mg/Kg
- Estructura similar a quinina
- Absorción buena y bifásica
- Vd: 204 lts/Kg
- Unión a proteínas 98%
- Clearance hepático: circuito entero-hepático
- Toxicidad: T.G.I., hipotensión ortostática, encefalopatía, psicosis, pánico, pesadillas.
La mefloquina tiene una estructura similar a la Quinina, tiene una excreción dependiente de la unión a proteínas y se secreta por el circuito entero-hepático. Entre la vigilancia de toxicidad tenemos que produce psicosis, pánico y es altamente emetizante.
Imagen extraída de Info-farmacia.com; Link
Lumefantrina (Aril-Amino-Alcohol):
- Estructuralmente similar a Mefloquina y Halofantrina
- Absorción mejorada con dieta grasa
- Volumen de distribución: extenso.
- Vida media (T ½): 4-5 días
- La lumefantrina está relacionada estructuralmente a Mefloquina.
4. Terpeno-Lactonas.
- Conocida en China hace 1000 años.
- Esquizonticida hemático de acción rápida.
- Principio activo natural (sales, derivados).
- Segura y activa en casos severos.
- Activa in vitro e in vivo.
- Eficacia vía rectal equivalente a quinina VIV.
- Efectos colaterales neurológicos.
- El mecanismo de acción actúa sobre el grupo oxano.
La Artemisia annua es de donde se obtiene el Artemether (artesunato). El Artemether y sus derivados demostraron ser esquizonticidas hemáticos más rápidos que la Quinina. Esta no fue la razón de cambiar la Quinina por la Mefloquina, la decisión de cambiar la Quinina en Venezuela fue porque se estaba demostrando que el Plasmodium falciparum estaba aumentando resistencia a Quinina.
En el grupo de los Artemether se les encontraba alguna actividad antiviral, contra el virus de la hepatitis, citomegalovirus, etc. Y así como la Quinina tiene un uso antimalárico de los calambres nocturnos, resulta que al Artemether se le está encontrando usos no antimaláricos en EPOC, o asma bronquial, no son drogas utilizadas porque aún faltan ensayos fase 2 y fase 3, pero se vislumbra que tienen algo de acción sobre el músculo liso bronquial.
Esquizonticidas tisulares:
Dentro de estos la Primaquina es el único con el que se cuenta. Es una droga altamente oxidativa, oxidan membranas y al hacerlo, rompen células, y una de las células que son más sensibles aun cuando tiene su mecanismo de defensa es el glóbulo rojo, entonces este cuando hay drogas citotóxicas (porque son muy oxidativas) se lisan. En este caso Primaquina puede inducir anemia hemolítica, ya que el glóbulo rojo que es una célula anucleada en su fase adulta, tiene varios sistemas enzimáticos como el sistema de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6CPD) y sistema de glutatión, que cuidan su membrana contra noxas, la Primaquina vence esos sistemas enzimáticos.
Referencias Bibliográficas:
- Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e.
- Organización Panamericana de la Salud | Organización Mundial para la Salud. Link
- Knudson-Ospina A. Perfil clínico y parasitológico de la malaria por Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax no complicada en Córdoba, Colombia. Rev. Fac. Colombia Link
- Cáceres L. La Malaria en el estado Bolívar, Venezuela: 10 años sin control. Bol Mal Salud Amb Link
- Griffing M. Malaria Control and Elimination,1 Venezuela, 1800s–1970s. Centers for Disease Control and Prevention. Link
- Clases y apuntes.
¡GRACIAS POR LEER MI POST! ¡NOS VEMOS!
excelente compañero! yo trabajo con esto y esta muy completo! muchos de esos medicamentos están descontinuados por así decirlo por la gran resistencia que tienen los parásitos! por ejemplo la pirimetamine con el cotrimoxazol era un tratamiento de primera linea hace tiempo pero ya no se usa aparte que tiene efectos adversos ya no funciona contra la malaria y se usa contra el plasmodium vivax, que me pareció leer que decia contra falciparum. de hecho la primaquina que es el actual antimalarico con mayor eficiencia combinada con otro fármaco ya el plasmodium vivax a echo resistencia y en ocasiones hay recaídas sin presentar reinfecciones por el vector.
en cambio el plasmodium falciparum aunque es el mas peligroso es el mas fácil de eliminar. muchos de esos medicamentos son muy tóxicos para mujeres embarazadas los cuales no se les puede suministrar.
también los tratamientos profilácticos no existen como tal ya que no hay medicamento que elimine al parásito en su forma infecciosa, el medicamento actúa cuando el plasmodium infecta las células hepáticas, que como tal estarías infectandote y tendrías que viver tomando el medicamento periódicamente exponiéndote a la toxicidad a largo plazo y a vivir con el estomago destruido por lo pesado que es antimalarico.
me encanto tu post fue excelente lo guardare en favoritos para mi galería de información.
Buen resumen.
Además, se ha considerado la profilaxis como un predisponente al desarrollo de resistencia a medicamentos en nuestro entorno, sobre todo aquí en Ciudad Bolívar.
Me alegra que te haya interesado el post. Saludos hermano.
si eso es muy cierto la mala profilaxis ayuda que el medicamento se haga menos efectivo! saludos compa.
Su post amigo llena de información, quisiera decir que el nuevo protocolo de tratamiento para los diferentes plasmodium que se maneja en Venezuela se diseñó para el impacto epidemiológico que desde el mes de Octubre de 2017 iniciando un programa en conjunto con la participacion gubernamental ante la epidemia que se ha efectuado en el oriente del país, en estos momentos ya ha bajado los pacientes que en mi post que realicé hace poco participe ante casi 200 pacientes diarios incluyendo embarazadas afectados por este parásito, ya se han cubierto con éste embarazadas quedando en control y seguimiento, muy bueno su post amigo, muchas gracias por compartir.
Estoy bastante interesado en saber un poco más del estudio que mencionas. Hay que estudiar los casos no reportados en nuestro medio, que son MUCHOS.
Saludos.
Con gusto dr, el nuevo protocolo se lo podría enviar vía correo.
sin embargo el suministro de medicamento cayo incrementando la cantidad de pacientes, estadisticamente el incremento de la malaria sigue!
Si amigo, el suministro de medicamentos disminuyó ya que se mantiene un despliegue epidemiológico, la zona de Puerto la Cruz son pocos los casos, los casos que siguen reportando es de la parte sureste del país, lamentablemente los reportes del interrogatorio de los que migran hacia esa zona es para cubrir necesidades económicas y trayéndose consigo un mal como es la malaria.
¡Hola! Fue uno de los temas que más me gustó en Farmacología 2. Esta completo. Problema de salud pública en Venezuela, grave y que va en aumento.
Creo que decir que es un problema "grave" nos quedamos cortos. En el CHURYP de Ciudad Bolívar la demanada de tratamiento por pacientes con malaria es bestial. 3 de cada 10 pacientes consultan por malaria y 5 de cada 10 por un síndrome febril que obliga a descartar el proceso.
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Interesante post, es una de las enfermedades que históricamente ha causado más epidemias y es típica de los países de nuestra región. Lamentablemente el vector tiene una amplia distribución, por lo tanto es bueno informar a la población con artículos como este.
Muchas gracias hermano por el apoyo. Saludos!
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Un post sumamente informativo que debería llegar a mas personas te felicito, te invito a visitar mi blog.
Este fue mi tema de seminario de la materia de parasitología, durante 3 er año, y lo veíamos tan complicado y extenso...pero igual nos gusto mucho presentarlo, su complejidad fisiopatológica me pareció muy interesante.
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Saludo bro, excelente tu publicación, muy completa, felicidades por otra parte , pasaba por aquí para invitarle mañana al chat de discord de stem-espanol https://discord.gg/eDUKEPT a las 20:00 PM hora de Venezuela, donde tendremos un debate sobre la "Difteria, su mecanismo de trasmisión y medidas preventivas", así mismo te invito a leer los reportes semanales de la etiqueta en el blog de @ carloserp-2000. Seria bueno tenerte por allá.
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