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Recentemente è stata pubblicata una ricerca (Gandal J.M. et al.2018) che ha messo a confronto il trascrittoma del cervello di pazienti affetti da diversi tipi di patologia mentale per cercare di comprendere se condividessero o meno dei pattern genetici analoghi, riscontrando inaspettate sovrapposizioni e differenze.
Ma in che modo i geni possono influenzare l'insorgere di una determinata patologia mentale?
La genetica ha fatto capolino nel mondo della psichiatria negli anni sessanta del secolo scorso; le ricerche su adozioni, familiari e gemelli, eliminarono la convinzione che la schizofrenia fosse un disturbo determinato solo da esperienze familiari precoci e divenne successivamente evidente che diverse patologie psichiatriche avevano una forte componente genetica.
Da allora gli sviluppi nel campo della biologia molecolare hanno consentito di identificare diversi geni che possono costituire un fattore di rischio per l'insorgere della patologia psichiatrica, permettendo quindi di andare oltre il semplice dato statistico per cui avere dei familiari con una determinata patologia possa incrementare la probabilità di avere la stessa malattia.
Le odierne tecniche consentono di analizzare le variazioni del dna di ampi campioni di individui, ad esempio tramite le tecniche di microarray infatti è possibile rilevare polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) del genoma di singoli individui con una specifica patologia e metterli a confronto con quelli di individui con altri disturbi. (Geschwind D.H. and Flint J. 2015).
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Queste tecniche hanno dunque permesso di identificare dei geni che codificano per diverse proteine che andando a combinarsi insieme creano cellule cerebrali e quindi circuiti neurali che costituiscono la base dell'attività psichica.
Ad esempio il gene SLC6A4 (Serretti A. et al. 2006) codifica per il trasportatore SERT della serotonina, neurotrasmettitore che modula processi cognitivi, affettivi e comportamentali come l'appetito, il sonno e l'umore. Quindi nel caso in cui sia presente una variazione del gene che codifica per una minore espressione dei trasportatori, si avrà una modificata funzionalità serotoninergica che rende gli individui più suscettibili di sviluppare depressione. Il gene SLC6A4 comunque non si limita ad avere effetti sul trasportatore SERT, ma è anche causa di specifiche alterazioni strutturali nel cervello, nello specifico di ippocampo e amigdala. In soggetti con variazioni del gene SLC6A4 si riscontra un ridotto volume dell' ippocampo, struttura cerebrale fondamentale per la memoria ma implicata anche nel controllo dell'umore, fatto che converge con precedenti ricerche che hanno messo in evidenza come l'ippocampo si riduca di volume quando si è in presenza di depressione, per poi tornare normale quando la depressione scompare. La seconda modifica riguarda l'alterazione della funzionalità dell' amigdala, piccola area cerebrale implicata nella modulazione della paura, che rende le persone più suscettibili allo sviluppo di stati ansiosi.
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Variazioni di geni che codificano per canali voltaggio dipendenti per il calcio (CACNA1C e CACNB2) possono essere alla base dell'insorgenza di diverse patologie psichiatriche (Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics, 2013). Variazioni del gene CACNA1C causano fenotipi cerebrali che influenzano elaborazione emozionale, funzioni esecutive, memoria e attenzione, ed è stato riconosciuto come fattore di rischio per schizofrenia, disturbo bipolare e disturbo depressivo maggiore; mentre il gene CACNB2 risulta implicato nel possibile sviluppo del disturbo bipolare.
Quindi più geni possono concorrere all'insorgenza della patologia e cercare di identificare i pattern di variazioni geniche è un fatto importante anche per la questione di riuscire a identificare le cause dei disturbi psichiatrici che in molti casi sono sconosciute e cercare di comprendere se esistono dei confini netti tra diverse patologie.
In questo senso la ricerca citata all'inizio dell'articolo (Gandal J.M. et al.2018), che ha messo ha confronto il trascrittoma cerebrale, ovvero l'espressione genica, di individui affetti da cinque diversi disturbi psichiatrici (autismo, schizofrenia, disturbo bipolare, depressione e alcolismo) ha dato risultati inaspettati. Si potrebbe ad esempio presumere un fenotipo simile tra depressione maggiore e disturbo bipolare, essendo ritenuti entrambi disturbi dell'umore. Invece il disturbo bipolare è risultato associato alla schizofrenia e all'autismo, sia per una upregulation di geni che codificano per gli astrociti (cellule gliali che svolgono funzioni di supporto alla materia grigia) che per una downregulation di geni implicati nella trasmissione sinaptica. Il disturbo depressivo maggiore invece si caratterizza come un disturbo a se stante caratterizzato da disregolazione del sistema Ipotalamo-ipofisi-surrene, dissociandosi anche dall'alcolismo, dato in contrapposizione con le precedenti ricerche sui gemelli che avevano riscontrato analoga suscettibilità genetica per questi due disturbi.
Inoltre l' autismo mostra una upregulation per quanto riguarda l'espressione di cellule microgliali che potrebbe riflettere il ruolo di queste cellule nella modulazione della connettività sinaptica nel corso del neurosviluppo.
In conclusione i geni possono determinare la patologia mentale? Evidentemente no, in quanto bisogna considerare gli effetti ambientali. Il fatto di avere un profilo genetico che rende suscettibili ad una determinata malattia non vuol dire che questa debba necessariamente presentarsi, in quanto possono essere messi in atto dei comportamenti protettivi. Gli studi di epigenetica mostrano sempre di più come le informazioni genetiche non vadano in un solo senso, ovvero dal dna alle proteine, ma che anche l'ambiente esterno è in grado di influenzare la regolazione dei geni. Ogni individuo quindi, anche se più suscettibile della media, con le proprie scelte gioca un ruolo determinante nel modo in cui si esprimeranno i propri geni e di conseguenza anche di come verranno ereditati dalle successive generazioni.
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Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics. Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis. Lancet. 2013 April 20; 381(9875): 1371–1379.
Gandal J.M. et al. Shared molecular neuropathology across major psychiatric disorders parallels polygenic overlap. ScienzeMag February 2018
Geschwind D.H. And Flint J. Genetics and genomic of psychiatric disease. Science. 2015 September 25; 349(6255): 1489–1494.
Plomin Robert et al. Genetica del comportamento. Raffaello Cortina editore
Serretti A. et al. Serotonin Transporter Gene Variants and Behavior: A Comprehensive Review. Current Drug Targets, Volume 7, Number 12, December 2006, pp.1659-1669(11)
Bellissimo articolo che recupero solo ora @adeangelis. Da studente di medicina hai espresso in modo chiaro concetti importanti, come l'epigenetica, branca che sempre più prende e prenderà piede come terreno fertile di studio.
La prospettiva di avere varianti genotipiche con scarsi effetti fenotipici potrebbe portare ad importanti passi in avanti; cercando di comprendere i meccanismi epigenetici che suscitano il fenotipo in soggetti con variazioni genetiche si potrebbe cercare di limitare il manifestarsi di alcune sindromi.
Il 5 Aprile è uscito
They Key role of Epigenetics in Human Disease Prevention and Mitigation, non ho ancora avuto modo di leggerlo a fondo ma sicuramente lo farò!
Grazie mille @bafi, mi fa particolarmente piacere che uno studente di medicina abbia apprezzato il mio articolo. L'epigenetica è un campo estremamente interessante che certamente porterà in futuro grandi sviluppi. Grazie per avermi consigliato l'articolo, se riesco a trovarlo gratuitamente lo leggo senz'altro!
adeangelis ti volevo chiedere se ho capito in maniera corretta: Una genetica sfavorevole potrebbe quindi non determinare da sola il manifestarsi di alcune patologie mentali?
E, soprattutto, in alcune situazioni socialmente favorevoli o nel caso in cui il soggetto autonomamente, per una serie di motivi tra cui magari la fortuna di trovare una modalità per gestire in maniera positiva il suo stato latente, in questo casi la componente genetica (in origine potenzialmente indicatrice di patologie ) potrebbe essere trasmessa con una sorta di correttivo?
Grazie mille e complimenti per il post
Spero di aver formulato le domande in maniera corretta e comprensibile
Ciao @etn0 ti ringrazio per le domande. Si hai capito bene, la genetica non può essere deterministica per la patologia mentale in quanto bisogna sempre considerare l'impatto dell'ambiente. Supponiamo che si nasca con la variante del gene SLC64A che rende più suscettibili di sviluppare depressione; questo vuol dire che di fronte ad eventi negativi si reagirà con più probabilità con uno stato depressivo ma non significa automaticamente che si creerà una forma depressiva cronica in quanto l'individuo può prendere delle misure protettive e compensative che la eviteranno. Per fare un parallelismo con la medicina, si può nascere con una maggiore predisposizione a sviluppare tumori, ma se si conduce uno stile di vita sano si può evitare che il tumore si manifesti. L'epigenetica ha mostrato come gli eventi ambientali influenzano la regolazione dei geni e quindi il modo in cui essi si esprimono, e come queste regolazioni ambientali possono essere trasmesse alle generazioni successive sia in senso positivo che negativo. Si è visto ad esempio come i topi ereditano le regolazioni geniche disfunzionali conseguenti a traumi emotivi oppure come la somministrazione di vitamine produca delle regolazioni positive che vengono ereditate non solo dai figli ma anche dalle generazioni successive.
Ciao adeangelis ti ringrazio io per il tempo che mi hai dedicato.
Non sono un esperto neanche di filosofie orientali, ma se non ricordo male contemplano la trasmissione di un karma negativo nel momento in cui ad una persona capita qualche cosa di nefasto. Forse, a livello di percezione, l'uomo ha in qualche maniera intuito da tempo che le informazioni genetiche possono essere condizionate dal contesto in cui viviamo. Non lo so.
Certo non avrei mai immaginato che ci potesse essere là modalità per inserire dei correttivi (di natura endogena o esogena) in grado di migliorare il patrimonio genetico trasmesso.
Grazie ancora 👍
Grazie a te @etn0, è un piacere discutere con persone con cui si condividono interessi comuni :-)
Molto interessante e completo. E' una domanda che mi sono posto molte volte e queste risposte vanno ad accrescere la mia conoscenza sull'argomento.
Grazie @miti mi fa molto piacere che tu l'abbia trovato interessante
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